Justificación de especificaciones para impurezas orgánicas en medicamentos

La FEUM define a las impurezas en preparados farmacéuticos como cualquier sustancia presente que no es ni el fármaco ni algún aditivo (excipiente) del medicamento.   Y establece un llamado “perfil de degradación” subdividido en:   

• Productos de degradación no específicos:  Aquellos que están limitados por un criterio de aceptación general y no aparecen de manera individual con su propio criterio de aceptación.  

• Productos de degradación específicos:  Son aquellos que se limitan de manera individual con un criterio de aceptación para el preparado farmacéutico donde se está evaluando.   A su vez, este tipo de productos de degradación se subdividen en: 

• Producto de degradación identificado:  Aquel que se ha conseguido caracterizarlo estructuralmente a través de uno o varias técnicas instrumentales (ej. RMN, MS/MS, IR, CLAR, UV, etc).  

• Producto de degradación no identificado:  Aquel que no se ha logrado caracterizar y solo se define por alguna propiedad analítica de la técnica instrumental usada para su detección (ej. Tiempo de retención cromatográfico).  

En la mayoría de las monografías de medicamentos que incluyan la prueba para determinación de impurezas orgánicas, incluyen tablas con los criterios de aceptación a cumplir para el perfil de degradación del principio activo, incluyendo un criterio de aceptación de suma de degradaciones totales. Estos criterios pueden ser utilizados para el registro de nuevos medicamentos en la medida en que estos nuevos productos son similares en forma farmacéutica o propiedades al medicamento de referencia.  

Relevante es el hecho de que en las metodologías más recientes ya consideran un ajuste del cálculo de % de impureza por factores de corrección como es el caso del FRR (factor respuesta relativo) que describe la relación que existe en la respuesta de una impureza vs. la molécula del principio activo de origen, o bien factores de corrección por peso molecular, cuando se hacen determinaciones con distintas sales del analito de interés.  

Guía ICH Q3B para establecer límites.  

Desde hace algunos años, se utiliza la guía ICH Q3B, que describe umbrales cuantitativos a las impurezas que se esperan en los medicamentos y a través de estos umbrales es posible establecer especificaciones de primera opción para las impurezas.  La ICH considera que las impurezas orgánicas provenientes ya sea del proceso de síntesis o por generación durante la fabricación del medicamento o su almacenamiento deben tener especificaciones que pueden partir de los siguientes umbrales basados en la dosis máxima diaria de ingesta del fármaco: 

• Umbral de reporte: Es la concentración a la que una impureza debe ser notificada en la documentación de control de calidad.  

• Umbral de identificación:  Es la concentración por encima de la cual una impureza debe ser identificada estructuralmente. 

• Umbral de calificación: Es la concentración a la cual se requiere información de seguridad y toxicidad para demostrar que la impureza no presenta riesgo a los pacientes. 

Tomando como base estos umbrales al momento de enlistar las especificaciones para productos de degradación se considera lo siguiente: 

1. Se deberán tomar en cuenta todas las impurezas orgánicas (sustancia relacionada o producto degradación) que se encuentren por arriba del umbral de reporte.  Aunque usualmente, las sustancias relacionadas que provienen de la síntesis del principio activo no son reportadas, excepto cuando aumenta su concentración como resultado de la generación de estas sustancias durante la vida de anaquel del medicamento, en cuyo caso se consideran productos de degradación.  

1. El umbral de identificación puede ser establecido como el criterio de aceptación a partir del cual una impureza debe ser considerada como producto de degradación específico. Es decir que los productos de degradación inespecíficos deben tener un criterio de aceptación ≤ al umbral de identificación y cuando superan ese umbral deben ser reclasificados como productos de degradación específicos, sean identificados o no identificados.  

1. A su vez, para los productos de degradación específicos puede utilizarse inicialmente como criterio de aceptación individual ≤ al umbral de calificación; salvo que se conduzcan estudios de seguridad biológica y/o estudios clínicos más completos que determinen un valor diferente como criterio de aceptación.  

Finalmente se deben tomar en cuenta los resultados de estudios de estabilidad bajo distintas condiciones de estrés a las que se haya podido someter el producto.  Estos estudios nos permiten obtener un perfil del comportamiento que pueden seguir las impurezas bajo condiciones de almacenamiento en particular y ayudarnos a actualizar las especificaciones basados en datos reales de estabilidad.  

En Grupo CIDEIN® brindamos apoyo para calcular estos criterios de aceptación cuando desarrollamos métodos analíticos indicativos de estabilidad y vigilamos el cumplimiento de especificaciones de las impurezas para garantizar la calidad y seguridad de sus productos. Ayudamos a que su documentación esté lo más completa posible para el momento de su sometimiento de registro sanitario y seguimiento de control de calidad de sus medicamentos.